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Aug 31, 2023

Agrégation de TMEM106B dans les maladies neurodégénératives : relier la génétique à la fonction

Neurodégénérescence moléculaire volume 18, Numéro d'article : 54 (2023) Citer cet article 690 Accès 11 Détails Altmetric Metrics Les mutations du gène TMEM106B sont des facteurs de risque de diverses

Neurodégénérescence moléculaire volume 18, Numéro d'article : 54 (2023) Citer cet article

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Les mutations du gène TMEM106B sont des facteurs de risque de diverses maladies neurodégénératives. La compréhension antérieure du mécanisme sous-jacent s'est concentrée sur l'altération de la biogenèse des lysosomes causée par la perte de fonction de TMEM106B. Cependant, les mutations de TMEM106B augmentent son niveau d'expression, le processus moléculaire liant ces mutations à la perturbation apparente de la fonction de TMEM106B reste donc mystérieux.

De nouvelles études récentes ont rapporté que les protéines TMEM106B forment des filaments amyloïdes intracellulaires qui existent universellement dans diverses maladies neurodégénératives, constituant parfois la forme dominante d'agrégation de protéines. À la lumière de ces nouveaux résultats, dans cette revue, nous avons systématiquement examiné les efforts antérieurs visant à comprendre la fonction de TMEM106B dans des conditions physiologiques et pathologiques. Nous proposons que les agrégations de TMEM106B pourraient recruter des protéines TMEM106B normales et interférer avec leur fonction.

Les mutations de TMEM106B pourraient conduire à un dysfonctionnement des lysosomes en favorisant l'agrégation de TMEM106B et la réduction de ces agrégations pourrait restaurer la fonction lysosomale, fournissant ainsi une cible thérapeutique potentielle pour diverses maladies neurodégénératives.

Des mutations de TMEM106B ont été identifiées comme facteurs de risque génétiques de maladies neurodégénératives, notamment la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD) [1] et l'encéphalopathie à prédominance limbique liée à l'âge de la protéine de liaison à l'ADN TAR 43 (TDP-43) [2]. Il a également été rapporté que TMEM106B module les fonctions cognitives des patients atteints d'autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer (MA) [3], la maladie de Parkinson (MP) [4] et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) [5]. Les études classiques sur la fonction de TMEM106B ont indiqué que cette protéine est un régulateur important de la fonction lysosomale [6]. Ainsi, les polymorphismes génétiques TMEM106B liés à la maladie pourraient contribuer à la pathogenèse en perturbant les fonctions des lysosomes. Ce point de vue a été récemment contesté par une série de rapports. Ces études ont montré que l'agrégation de TMEM106B est une pathologie répandue qui existe dans les tissus cérébraux post-mortem de diverses maladies neurodégénératives, notamment la FTLD, la MP, la MA, la SLA et l'atrophie multisystémique (MSA) [7,8,9,10]. Ces résultats suggèrent que TMEM106B peut former une agrégation de protéines pouvant contribuer à la neurodégénérescence. L’ensemble de ces études souligne que le mécanisme sous-jacent liant la mutation de TMEM106B et l’apparition de la maladie pourrait être plus que la perte de fonction de régulation de la biogenèse des lysosomes, mais pourrait être un gain de toxicité dû à la formation d’agrégats protéiques. À la lumière de cette nouvelle possibilité, une réévaluation des opinions antérieures sur la fonction de TMEM106B et son association avec les maladies neurodégénératives est nécessaire.

Le gène humain TMEM106B est situé sur le chromosome 7p21, avec neuf exons. Le polymorphisme mononucléotidique (SNP) rs1990622 le mieux étudié se trouve dans une zone non codante qui pourrait jouer un rôle régulateur. L'allèle T à cette position est considéré comme l'isoforme majeure (la fréquence T/C est de 0,58/0,42 dans la population caucasienne et de 0,37/0,63 dans la population asiatique) [11]. L’allèle majeur T a été associé à des risques plus élevés de développer des maladies neurodégénératives ou un déclin cognitif exacerbé, tandis que l’allèle mineur C est associé à un phénotype protecteur. De plus, une variante codante de TMEM106B, Thr185Ser codée par le SNP rs3173615 (C/G 0,60/0,40 en Caucasien et 0,37/0,63 en Asiatique), aurait un effet protecteur contre plusieurs troubles neurodégénératifs (12, 13). Nous avons résumé ces études d’association humaine ci-dessous.

Les associations les plus robustes entre le polymorphisme de TMEM106B et le développement de maladies ont été rapportées dans des maladies dans lesquelles TDP-43 est la protéinopathie majeure du cerveau. Par exemple, les corps d'inclusion TDP-43 constituent l'agrégation principale trouvée chez un sous-type majeur de patients atteints de dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD-TDP). En outre, des études d'association à l'échelle du génome ont révélé que l'allèle majeur T du SNP rs1990622 était lié à un risque accru de FTLD-TDP (rapport de cotes : 1,64), alors que l'allèle mineur C était protecteur (rapport de cotes 0,61) [14,15,16 ]. L'allèle rs1990621 aurait été associé à des effets neuroprotecteurs chez les patients FTLD [3]. Parmi les personnes porteuses de mutations du gène de la progranuline (GRN), connues pour provoquer la FTLD, le TMEM106B SNP rs1990622 pourrait encore augmenter le risque de FTLD-TDP, potentiellement en modulant les niveaux de GRN (14, 15, 17). D'autre part, des études n'ont trouvé aucune relation entre rs1990622 et les sous-types de FTLD sans pathologie TDP-43 (18), suggérant que l'interaction avec TDP-43 pourrait être importante pour l'effet pathogénique des SNP TMEM106B.